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IDH野生型胶质母细胞瘤是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，因其预后差、治疗反应有限，给临床治疗带来了巨大挑战。随着对其潜在生物学的不断了解，迫切需要确定可接受靶向治疗的预后分子组。本研究建立了来自某三级医院124例连续胶质母细胞瘤的队列，旨在发现分子特征与生存结果之间的相关性。对该队列进行的全面分子特征分析显示了如之前描述的常见变异，如TERT启动子突变以及涉及PI3K-Akt-mTOR、CK4/6-CDKN2A/B-RB1和p14ARF-MDM2-MDM4-p53通路。与之前的数据一致，MGMT启动子甲基化是总生存期改善的一个重要预测因素。相反，年龄与较高的死亡率呈轻微关联。考虑MGMT启动子甲基化和年龄影响的多变量分析表明，与已发表的其他系列研究相反，该队列显示携带PTEN突变的肿瘤的生存期延长，而大多数其他分子变异（包括EGFR扩增、RB1缺失或EGFR扩增和缺失/外显子跳跃[EGFRvIII]共存）未观察到差异。尽管样本量有限，但本研究为胶质母细胞瘤的分子谱提供了数据，促使在更大的队列中进一步研究这些发现。

研究背景

IDH野生型胶质母细胞瘤是最常见的恶性原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤，与显著的不良预后相关。尽管对胶质母细胞瘤分子基础的理解取得了进展，但标准治疗方法主要依赖于放疗和烷化剂的联合治疗，在改善患者结局方面没有重大突破。

最新的世界卫生组织（WHO）2021年中枢神经系统肿瘤分类将胶质母细胞瘤定义为IDH野生型和H3野生型的弥漫性星形细胞胶质瘤，表现出以下一种或多种组织学或分子特征：微血管增殖、坏死、TERT启动子突变、EGFR扩增或7号全染色体同时获得和10号全染色体丢失。这些更新后的标准承认了胶质母细胞瘤和IDH突变型肿瘤之间的基本生物学差异，并允许在不代表较高级别区域的活检样本中诊断胶质母细胞瘤。

除了标志性的诊断性分子变异外，胶质母细胞瘤在其他基因谱方面具有异质性，这促使研究者努力根据生存期对有利和不利分子组进行分层，尤其是与可被新型治疗药物靶向的特定分子变异相关的分子组。在这项研究中，研究者在一家三级医院建立了一个连续胶质母细胞瘤队列，并进行了临床和分子特征分析，以研究分子特征和生存数据之间的相关性，旨在确定结局改善的亚组。

研究结果

研究者回顾性地确定了一个由124例胶质母细胞瘤组成的连续队列，这些肿瘤的生存数据可用于分析。图1总结了在该队列中观察到的临床和分子发现。

图1

队列的总体特征：

平均随访时间为10.2±9.1个月。男性72例（58.1%），男女比例为1.4∶1。中位诊断年龄66岁（男性64岁，女性69.5岁；年龄范围18-85岁）。

最常见的分子检测结果包括TERT启动子突变（86.2%）、CDKN2A/B缺失（62%）、EGFR扩增（35.4%）以及TP53和PTEN突变（各31.4%）。较少见的变异包括EGFRvIII和NF1突变（各16.1%）、EGFR突变（15.3%）、FGFR2缺失（13.7%）、PDGFRA扩增（12.2%）、CDK4扩增（11.2%）和RB1缺失（10.5%）。KIT、MDM4和MDM2扩增分别见于8.9%的病例。PIK3CA和PIK3R1突变分别在7.2%和5.6%的病例中检出（图1）。MGMT启动子甲基化见于48.2%的病例。

大多数病例（117例；94.3%）表现为高级别形态学特征（微血管内皮增生和(或)坏死）。仅7例（5.6%）仅通过存在分子变异确诊。所有病例均存在TERT启动子突变，其中3例存在EGFR扩增。在这些病例中，只有1例进行了FISH检查，结果显示7号染色体完整增加，10号染色体完整缺失。

生存分析：

所有病例的中位总生存期为14.3个月。年龄与较高的死亡率有轻微关联[HR：1.03（95%CI：1-1.1），p=0.03]，而性别与总生存率无显著相关性[HR: 0.99（95%CI：0.56-1.75），p=0.98]。

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MGMT启动子甲基化的患者显示出显著较高的总生存期——MGMT启动子甲基化患者的中位OS为34.5个月，而非MGMT启动子甲基化患者为12.8个月[HR：0.35（95%CI：0.19-0.65），p=0.001]（图2A）。这一结果在年龄和性别校正后得到了证实[HR：0.36（95%CI：0.18-0.65），p=0.001]。

图2

CDKN2A/B缺失和EGFR扩增与总生存率无显著相关性[CDKN2A/B缺失，HR：1.17（95%CI：0.64-2.14），p=0.62] [EGFR扩增，HR：1.54（95%CI：0.86-2.75），p=0.14]（图2B和2C）。同样，同时存在CDKN2A/B缺失和EGFR扩增也与生存改善无关[HR：1.32（95%CI：0.92-1.88），p=0.13]。在EGFR扩增的病例中，19例也有EGFRvIII（43%）。在EGFR扩增的病例中，EGFRvIII的存在并不影响生存[HR：0.81（95%CI：0.34-1.96），p=0.64]。TERT启动子突变在单变量分析[HR：0.76（95%CI：0.37-1.58），p=0.47]和多变量分析[HR：0.82（95%CI：0.39-1.72），p=0.6]中与生存率无显著相关性。RB1缺失也没有显著影响生存率[HR：0.17（95%CI：0.02-1.26），p=0.08]。

单因素分析显示，PTEN突变患者的总生存率无显著差异[HR：0.54（95%CI：0.27-1.06），p=0.074]。然而，在控制年龄、性别和MGMT启动子甲基化状态的多变量分析中，发现了总生存率的改善[HR：0.44（95%CI：0.22-0.88），p=0.021]（图2D）。

其他分子发现，包括MDM4和MDM2扩增、PIK3CA和PIK3R1突变、CDK4扩增、TP53和NF1突变以及RB1缺失，均未独立显示对死亡率有显著影响。

讨 论

在这项研究中，研究者建立了一个包含连续124例胶质母细胞瘤的队列，收集了分子和生存数据，并研究了基因变异和预后之间的相关性。

胶质母细胞瘤的诊断依据2021年CNS WHO诊断标准中的形态学和/或分子特征。在该队列中，只有7例（5.6%）是仅通过分子标准诊断的（存在TERT启动子突变、EGFR扩增或7号染色体获得合并10号染色体缺失）。这些病例的生存期（2-26个月）与整个队列的生存期无差异，这支持了目前的观点，即胶质母细胞瘤的快速进展的生物学行为可以通过其分子标志物捕捉到，即使在组织学较低级别特征被识别的情况下。

在本队列中发现的分子变异的总体分类与之前报道的一系列胶质母细胞瘤基本一致，TERT启动子突变的发生率高，影响PI3K-Akt-mTOR、CK4/ 6-CDKN2A/B-RB1和p14ARF-MDM2-MDM4-p53通路的变异组合多样。

胶质母细胞瘤主要见于老年患者，这一队列的中位发病年龄为66岁，并且历史上较年轻的年龄与较好的预后相关。然而，年纪较大的病例系列中包含IDH突变型肿瘤，这些肿瘤明确显示出较好的结局和较年轻的就诊年龄，但目前未被归类为胶质母细胞瘤，因此受到混杂因素的影响。在这项研究中，年龄仅与较高的死亡率略微相关。

MGMT启动子甲基化被认为是胶质母细胞瘤对烷化化疗反应较好和总体生存率较好的预测性生物标志物。在本队列中，MGMT启动子甲基化与总生存期改善显著相关，这与之前发表的数据一致。

本研究没有发现总生存率与EGFR或CDKNA/B变异之间有统计学意义的相关性。文献给出了相互矛盾的结果，一些研究声称EGFR扩增的胶质母细胞瘤预后不良，与年龄无关，而其他研究则显示这种关联主要发生在年轻人（<45岁）中。然而，也有研究报道EGFR扩增和生存之间没有一致的关系。在本队列中，EGFR扩增没有显著影响生存（图2C）。此外，研究者发现其他类型的EGFR拷贝数变异与生存之间没有关联，尽管一项研究提示与生存期缩短相关。

在一些研究中，EGFR扩增和缺失（EGFRvIII）的同时出现与较差的预后相关，而其他研究发现EGFRvIII对EGFR扩增的胶质母细胞瘤的生存无显著影响。在本队列的EGFR扩增病例中，未观察到生存率与EGFRvIII相关。同样，CDKN2A/B缺失与生存无显著相关性（图2B）。虽然一项研究表明CDKN2A缺失和EGFR扩增共存与预后较好相关，但在本队列中没有观察到显著差异。

RB1与CDK4、CDK6和CDKN2A均是RB1通路的编码成分。一系列研究表明，在胶质母细胞瘤中，涉及通路任何组分的任何异常都与较差的预后相关。然而，最近的一项研究表明，RB1缺失与较好的预后相关。可能的解释包括RB1功能失活突变可导致肿瘤细胞受损DNA修复或肿瘤浸润淋巴细胞增加。RB1缺失没有显著改变本队列的总生存期。同样，CDK4扩增与总生存期无关。

PTEN是一种负调控PI3K/AKT信号通路的肿瘤抑制因子。PTEN通过与磷酸甘油酸激酶直接相互作用，抑制糖酵解，阻碍脑肿瘤细胞的增殖。免疫组化显示，胶质母细胞瘤肿瘤细胞PTEN表达的降低与生存呈负相关。此外，一项荟萃分析表明PTEN突变与预后不良之间存在相关性。在单变量分析中，本研究没有显示PTEN突变的预后显著较差。此外，控制年龄和MGMT启动子甲基化状态影响的多变量分析显示，有PTEN突变的病例有显著较好的生存率（图2D）。这一结果可能是由于本分析中纳入的病例数量相对较少。PIK3CA和PIK3R1突变与总生存期无关。

虽然一些研究表明，TERT启动子突变与IDH野生型胶质母细胞瘤的预后不良相关，但TERT启动子突变对预后的确切影响仍存在争议。本分析表明，在IDH野生型胶质母细胞瘤中，TERT启动子突变和总生存率没有相关性。在本队列中，胶质母细胞瘤病例中TERT启动子突变的高患病率和无TERT启动子突变的病例数量有限可以解释缺乏统计学意义。同样，研究者未发现p14ARF-MDM2-MDM4-p53通路基因（包括MDM4和MDM2扩增以及TP53突变）与总生存期之间存在显著相关性。

本研究的主要局限性是分析的病例数量相对较少。尽管一些预后比较达到了统计学显著性，但将本研究和其他队列合并的汇总数据进行分析，以增加样本量，可能有助于在分子变异和患者生存期之间建立明确的预后关系。

在这124例连续的IDH野生型胶质母细胞瘤队列中，发现MGMT启动子甲基化状态与较好的生存结局独立相关，年龄与较高的死亡率轻微相关，在控制年龄和MGMT甲基化状态后，PTEN突变与较好的预后具有统计学显著性关联。胶质母细胞瘤的其他分子发现与生存期无关。这些结果并没有完全重复文献中的一些结局数据，这些结果在许多情况下是相互冲突的，并且提示对更大的队列进行评估（可能通过汇集多个系列的病例）将有助于可靠地确定胶质母细胞瘤中单个和联合分子变异的预后影响。

参考文献：

Dundar B, Alsawas M股票配资靠谱, Masaadeh A, et al. Molecular characterization and survival analysis of a cohort of glioblastoma, IDH-wildtype. Pathol Res Pract. 2024;257:155272. doi:10.1016/j.prp.2024.155272

发布于：江苏省